Сальмонельоз: 6 способів зараження і огляд інфекції на моллекулярном рівні

Черевний тиф, паратифи та сальмонельоз – різні за клінічними проявами, але схожі по причинному фактору системні захворювання. Спробуємо внести ясність у події, що відбуваються в організмі людини після потрапляння сальмонели в шлунок людини, на рівні взаємодії клітин і молекул.

Сальмонельози – велика група інфекційних захворювань, що викликаються бактеріями роду сальмонела. Типові випадки черевного тифу, паратифу, сальмонельозу мають характер спалаху, пов’язаної з вживанням води, прийомом їжі, побутовим контактом і розвиваються в хворобливий стан з переважанням інтоксикації та гострого гастроентериту, ураження утворень лімфоїдної тканини, варіабельного локальних проявів (остемиелит, абсцеси, пневмонія тощо).

Ключовим фактором патологічного механізму сальмонельозний поразок є можливість або неможливість бактерії вийти за межі шлунково-кишкового тракту, в кровотік (инвазировать). Інтоксикаційні прояви при інвазивному ураженні сальмонелами можуть мати значно виражений характер, іноді з порушеннями психічного стану хворого.

З інвазивної сальмонеллезной інтоксикацією пов’язаний термін «тиф», яким описували до середини XIX століття, як мінімум 3 захворювання, що супроводжувалися вираженою лихоманкою. На піку підйомів температури у хворих «тиф» спостерігали зміни свідомості, бредоподобные стану. Грецьке слово «τύφος» відомий лікар стародавності Гіппократ застосовував до опису симптомів у пацієнтів з плутаним свідомістю і тенденцією до ступору. Термін «тиф» в застосуванні до опису самоограниченных інфекційних токсичних лихоманок, поєднаних ступором, мабуть, ввів у своїх працях в 1760 році французький лікар Буасьє де Соваж. Так званий «черевний тиф» (або тифоид, тобто тіфоподобное стан), який, як з’ясувалося дещо пізніше, викликається сальмонелами, був виділений в особливу групу в 1829 році також французьким лікарем і патологоанатомом П’єром-Луї.

Сальмонельоз – одна з чотирьох ключових кишкових інфекцій, що супроводжуються діареєю. Діарейні захворювання, що викликаються обсіменіння мікроорганізмами неякісних продуктів харчування, вражають щорічно понад 550 мільйонів людей по всьому світу, включаючи 220 мільйонів дітей у віці до 5-ти років. На частку сальмонели в середньому припадає понад 21 мільйона випадків у світі в рік, з них близько 220 тисяч закінчуються фатально (неінвазивні форми).

Спалахи захворювання можуть бути пов’язані з різними причинами потрапляння патогена всередину:

  • забруднена їжа, часто не має незвичайного вигляду і запаху;
  • низький рівень гігієни на кухнях громадського харчування;
  • побутовий контакт з виделітелямі патогена в колективах, на фермах;
  • забруднені поверхневі і стоячі води, навіть диспенсери;
  • неправильна розморожування продуктів, переважно з курячого м’яса;
  • контакт тваринами носіями: з рептиліями і амфібіями і т. д.

Певне епідеміологічне значення має відвідування країн з низькою культурою харчування (Індія, Пакистан, Мексика, Бангладеш тощо). Вважається, що близько 70 % випадків інфікування не реєструється. У літніх, дітей до 5 років і імунодефіцитних пацієнтів зараження сальмонелою можуть викликати найтяжчі наслідки.

Особливе занепокоєння викликають повідомлення про розвиток епідемії нових варіантів сальмонеллезной інфекції, збудник якої (S. enterica серовар ST313), раніше не помічений у інфікуванні кровотоку, стає особливо небезпечним для осіб, ослаблених малярією або інфекцією вірусу імунодефіциту людини. За скромними підрахунками інвазійний сальмонельоз може викликати до 388 тисяч смертельних випадків (25 % всіх випадків захворювання в рік на африканському континенті на південь від Сахари.

Класифікація

В останній редакції Міжнародної класифікації захворювань (МКБ-10, 2016) викликаються сальмонелами патологічні стани розбиті на дві великі групи кишкових інфекцій: черевний тиф і паратифи (тифоиды) (A01) та інші інфекції, спричинені сальмонелами (нетифоиды) (A02).

Власне сальмонельоз, що викликається бактерією Salmonella (S.) enterica, відноситься до групи A02.0. Характер хворобливого стану, що викликається бактерією, безумовно, залежить від багатьох факторів, але першочергово визначається токсичними та інвазивними властивостями мікроорганізму.

В даний час прийнята класифікація сальмонел за т. зв. «схемою Кауффман-Уайта», згідно з якою поділ на підвиди відбувається за певним структурним властивостям імуногенних комплексів (антигенів) бактерій. Схема була вперше опублікована в 1934 році і включала на той момент 34 т. н. серовару (варіант імунного взаємодії елементів бактерії в схемі «антиген-антитіло») сальмонел. В сучасній схемі (дев’ята редакція «антигенної формули») знайшлося місце більш ніж 2600 сероварам в 6 підвидів збудників видів S. enterica і S. bongori (Бонгор – місто в Республіці Чад). Більшість класифікованих бактерій може викликати патологію людини, але найвищу клінічну значимість мають два серотипу S. enterica — Enteritidis і Typhimurium.

Виходячи з єдності етіології черевного тифу і сальмонельозу, слід очікувати в майбутньому можливого злиття цих двох груп захворювань.

У сучасній клініці співвідношення тифоидных і нетифоидных форм сальмонельозу – приблизно 1 до 1,4.

Схема Кауффман-Уайта супроводжується Центром співробітництва з класифікації та дослідження сальмонел (WHOCC-Salm) при паризькому Інституті Пастера, під егідою всесвітньої організації охорони здоров’я.

Антигени сальмонели для верифікації за схемою Кауффман-Уайта:

  • H, жгутиковый антиген, існує в 2 фазах;
  • O, соматичний антиген;
  • Vi, капсулярних, покриває зверху O-антиген.
Приклад кодування серовару бактерії: S. enterica серовар Lagos: 1,4,[5],12:i1:1,5. Код означає, що сальмонела несе: O-антиген, фактори 1, 4, 5 (постійно) і 12, H-антиген, фактор i (у першій фазі), фактори 1 і 5 (у другій фазі).

Крім класифікації, заснованої на взаємодії «антиген-антитіло» (серовари), можна зустріти класифікацію, засновану на взаємодії бактерії з бактеріофагами (фаговары). Бактеріофаги – це особливі віруси, здатні атакувати бактерії.

Прорив у питанні класифікації стався в 2002 році, коли вперше була отримана повна розшифровка геному S. enterica (серовар Typhi CT18, 4 809 037 пар підстав, 4599 генів), ізольованою у 9-річної дівчинки у В’єтнамі. Практично відразу, в 2003 році, виконані роботи порівняно геномів двох сероварів (в’єтнамської CT18 і російського Ty2).

Накопичення даних по геноміки (і метагеномике, тобто по взаємодії мікроорганізмів у середовищі проживання) сальмонел зараз відбувається лавиноподібно, що переводить питання класифікації в площину «великих даних». Таку об’ємну інформацію здатні накопичити і проаналізувати з позицій епідеміології, бактеріології центри обробки даних, такі як ядра обчислювальної мережі PulseNet (www.pulsenetinternational.org США) або Compare (www.compare-europe.eu Європейський союз). За биоинформатикой сальмонел велике майбутнє.

Спочатку кожен передбачуваний вид сальмонел називався, виходячи з деяких клініко-епідеміологічних висновків, наприклад, S. typhi murium – сальмонела мишачого тифу, S. cholerae suis – сальмонела холери свиней. Після того, як медичним співтовариством було визнано, що специфічність «збудник – господар», «нові» бактерії отримали назви передбачуваних видів у відповідності з місцем, де був виділений «новий» збудник. Так з’явилися S. houtenae (за назвою міста в Голландії) або S. indica (індійська). Пізніше, після розвитку молекулярної діагностики, зібрані наукові дані привели до [достовірної] гіпотезі про те, що сальмонела, що має відношення до черевному тифу і сальмонеллезам, завжди складалася лише з одного виду, – S. enterica. Назви сероварів історично зберігаються.

Бактерія

Сальмонела являє собою досить стійку, невибагливу, убиквитарную (тобто усюдисущу) палочковидну бактерію розмірами 0,7 – 1,5 на 2 – 5 мкм, оснащену для переміщення численними джгутиками (т. зв. «перитрихии», буквально: волосся по колу). Швидкість переміщення сальмонели становить до і понад 20 мкм/с. Бактерія здатна отримувати енергію для життя, розкладаючи органічні матеріали; для цього вона має у своєму розпорядженні набором окисно-відновних ферментів. Здатна існувати і розмножуватися як у кисневому середовищі (синтезуючи АТФ), так і без кисню (підміняючи його сульфатом, нітратом, сірою або фумаратом), за рахунок ферментації субстрату, тобто є аэробом і анаэробом. Репродукується неполовым шляхом, а саме клітинним поділом кожні 40 хвилин.

Читайте також:  Гепатит В: 7 явних симптомів, огляд принципів лікування та напрямків профілактики

Стійкість бактерії у зовнішньому середовищі – легендарна, хоча і не має спорової форми. Побутова заморозка ніяк не впливає на живучість бактерії. У водоймах сальмонела інфікує амеб, ізолюючи себе всередині микропузырька, званого «фагосома» (від грецького слова «є», φαγεῖν), за рахунок особливого механізму секреції. Вживаючи таку воду, ми поглинаємо амебу разом з «начинкою». Стійка опірність бактерії високих температур і дезінфектантів багаторазово описана в численних дослідженнях. Варто згадати, що сальмонела в «стресовому стані набагато більш стійка до нагрівання і іншим «екзекуціям», застосовуваним до неї на кухні.

Сальмонела здатна за допомогою плазмід обмінюватися генетичним матеріалом з іншими бактеріями. Циркуляція декількох видів бактерій в лікарняній середовищі є основною причиною появи підвидів сальмонел стійких до антибіотиків. Наприклад, відзначалася плазмидная передача гена blaSHV-12, що кодує β-лактамазу, від клебсиелл в клініках Італії в період 1990 – 1998 років.

Сальмонела – універсальний паразит: здатна інфікувати теплокровних тварин, рептилій, мух, інших представників фауни. Так універсальні, звичайно, не всі підвиди сальмонели, про що мова піде нижче.

Сальмонела була вперше візуалізована у 1880 році німцем Карлом Эбертом в бляшках Пейера (лімфоїдні утворення тонкої кишки) і селезінці пацієнтів з черевним тифом. Чотири роки потому інший німецький вчений Георг Гаффки, зміг успішно отримати патоген у чистій культурі. Через рік після цього американський дослідник Теобальд Сміт описав той мікроорганізм, що пізніше буде відомий як S. enterica (варіант Choleraesuis). У той час Сміт працював асистентом дослідницької лабораторії у Ветеринарному відділі Міністерства сільського господарства США. Відділення знаходилося під управлінням Даніела Салмона, ветеринарного патологоанатома. Спочатку S. holeraesuis вважалася збудником холери свиней, тому Салмон і Сміт назвали її «Hog-cholerabacillus». Назва роду Salmonella не використовувалося до 1900 року, тоді аргентинець Жозе Линьер запропонував назвати патоген, виявлений групою Салмона, на честь автора.

У сухому залишку ми маємо три групи сальмонел і три варіанти захворювання викликається ними:

  • тифоидная форма сальмонельозу, черевний тиф, паратиф – бактерія серовару Typhi, Paratyphi;
  • нетифоидная форма сальмонельозу, «просто» сальмонельоз, – бактерія групи NTS;
  • системна інфекція, інвазійний сальмонельоз в умовах імунодефіциту, – бактерія групи iNTS.

Слід враховувати, що сальмонела – відносно молодий (10000 – 15000 років) мікроорганізм, не підданий значній мінливості. Наявна тенденція наростання пластичності в генетиці сальмонел неминуче призведе до стирання відмінностей між трьома описаними групами.

Інфекція

Початком захворювання завжди передує один з варіантів фекально-оральної передачі певної порції збудників. Розвиток перших ознак захворювання відбувається звичайно в кінці першої доби після вживання зараженого продукту, тобто інкубаційний період дуже короткий. Зараження може бути масовим (спалах, епідемія) і привертати увагу засобів масової інформації. Для розуміння розвитку інфекційного процесу при масової спалаху сальмонельозу необхідно залучення в аналіз випадку фахівців, як клінічного профілю, так і епідеміологів, гігієністів і ветеринарів.

Від 100 до 1000 сальмонел (в залежності від підвиду) достатньо для запуску хворобливого процесу.

Що відбувається після потрапляння мікроорганізму в шлунково-кишковий тракт людини?

Сальмонела легко пручається низьким рівнем pH всередині шлунку, перебуваючи всередині шматочків щільною, багатої білком і гідрофобної їжі. Токсини бактерій починають свою дію вже в шлунку, ініціюючи його запалення. Потенційно сприяти проходженню шлунка можуть антацидні препарати.

Після виходу за воротар починається активна життєдіяльність бактерій на стінках тонкої кишки. Протистояти сальмонелле будуть населяють кишечник, дружні людині мікроорганізми (опірність колонізації), а також власні секретируемые імуноглобуліни IgA та катіонні антимікробні пептиди, CAMPs (дефензины, кателицедины, ангиогенины і лектин C-типу).

Флора кишечника у відповідь на входження сальмонел може продукувати різноманітні бактеріоцини, а також коротколанцюгові жирні кислоти, бутираты і ацетати, драматично впливають як на сальмонелу, так і на клітини стінки тонкої кишки. Запалення вигідно сальмонелле, більше того, без запалення інвазія буде неможлива. Для запуску запального процесу бактерія відмінно оснащена: флагеллин, петидогликаны та ліпополісахариди. Всі ці молекули запускають інтенсивна імунна відповідь: ентерит і інвазія забезпечені. Також сальмонела має великий набір рецепторів, що дозволяють визначати склад бактеріального оточення і змінювати тактику виживання і агресії.

Бактерії атакують ординарні клітини кишкової стінки, «звільняючи» їх від ворсинок і фіксуються до клітин лімфоїдної тканини кишки, до т. зв. «M-клітин». Слід особливо відзначити «приціл» патогена на лімфоїдну тканину кишечника, володіє роллю «мигдалин» травного тракту, т. зв. освіти GALT (gut associated lymphoid tissue – лімфоїдна тканина, асоційована з кишківником), до яких відносяться, в тому числі і бляшки Пейера. Основною проміжною «базою» бактерій перед виходом в лимфоток і кровотік стають саме лімфоїдні освіти кишкової стінки. Паразит завжди заселяється всередину клітин.

Кишечник колонізується дуже швидко: через 2 години сальмонели досягають сліпої кишки, а через 8 годин їх можна знайти і в брижових лімфовузлах. Руйнування епітелію розростається, розвивається язвообразование і інтенсивне запалення – гострий ентерит.



Ключовою властивістю всіх патогенних штамів сальмонел є здатність проникати в нефагоцитарующие (не захоплюючі всередину себе) клітини-господаря. Біохімічним чинником цієї інвазивності є т. н. «система секреції 3-го типу» (T3SS), якийсь сверхмаленький, молекулярний «шприц», який вводить ін’єкцію атакуючих білків безпосередньо в приклеившуюся клітину-мішень. Ці білки спільно маніпулюють декількома хімічними сигнальними шляхами клітин господаря для забезпечення виживання патогенів всередині. Найбільш рухливі бактерії здатні проникати під вистилку кишки і атакувати клітини епітелію і «з тилу».

Ін’єкція шприца системи секреції T3SS, що представляє коктейль з активних вірулентних білків сальмонели (називаються SopB, SopE і SopE2), проникає всередину клітини тонкої кишки і виробляє цікавий, навіть унікальний ефект. Клітини тонкої кишки, нездатні від природи фагоцитувати, раптово і насильно набувають властивість. Атакуючі білки, вбудовані T3SS, індукують перегрупування актинового скелета клітини так, що на її поверхні утворюються великі виступи цитоплазми – ламеллоподы (мають форму листа або оборки), обволікаючі і затягують бактерію всередину. Цей процес називають парадигмою обов’язкового поглинання!

У відповідь на впровадження бактерії організм активує різноманітні фактори захисту, включаючи процеси т. н. «аутофагії». Аутофагия полягає в об’єднанні микропузырька з бактерією всередині (фагосома) і лизосомой. Мета процесу – умертвити, зруйнувати і евакуювати повернувся чужинця. Процес аутофагії, в свою чергу, регулюється циклами реакцій білка, званого «убіквітин». Убиквитинирование різних клітинних білків змінює властивості останніх, інгібуючи ті чи інші функції.

Розкриття механізму процесів аутофагії і убиквитинирования призвело до вручення двох Нобелівських премій!

У знищенні внутрішньоклітинних бактерій приймає активну участь ряд потужних механізмів, описаних для сальмонеллезной інфекції під комплексним терміном «пироптоз» (від грец. πυρο – вогонь). Пироптоз – запрограмована загибель клітини з участю инфламмасом, ферменту – каспази-1 і набору запальних молекул – інтерлейкінів. Инфламмасома — спеціалізований протеїновий комплекс в клітинах запалення, який запускає запальні механізми вродженого імунітету при контакті з патогеном. Каспаза-1 инфламмосом шляхом розщеплення попередників «видає на-гора» потік інтерлейкінів (IL-1β і IL-18) і гасдермина D (GSDND). Гасдермин-D – основний ефектор пироптоза.

Читайте також:  Піодермія: 2 чинники ризику, 5 видів захворювання, симптоми, огляд діагностики та лікування

Сальмонели нетифоидного типу частково залишаються локалізованими в кишкових тканинах, де запальний відповідь господаря на проникаючий патоген відповідає за симптоми гастроентериту. Основна маса патогенної популяції залишається в просвіті кишечнику, де вони отримують виборче перевагу порівняно з резидентної мікробіотою через запального відповіді хазяїна на невелику популяцію в стінці кишки. Другорядна популяція, в кінцевому рахунку, буде ліквідована лейкоцитами (нейтрофілами) господаря. Однак коли це не вдається, наприклад, при імунодефіциті, сальмонела приступає до системного поширенню.

Сальмонели тифоидного типу перетинають кишковий епітелій аналогічним чином. Однак, із-за наявності більш щільною полісахаридної капсули у бактерії, первинний запальний відповідь часто не розвивається або проявляється стерто (крім деяких випадків, наприклад, спалах Коколизтли, про що нижче). Сальмонел черевного тифу з стінкової популяції переходить в клітини-макрофаги (здатні поглинути бактерію, без шкоди для неї), де виживає і розмножується. Патоген починає системне поширення і колонізує приймають органи, такі як селезінка, печінка і жовчний міхур, кістковий мозок, викликаючи симптоми генералізації. У поширенні тифоидной сальмонели імовірно беруть участь також моноцити і гранулоцити. Від моменту зараження до появи перших ознак тифоидной патології може пройти до 2 – 3 тижнів.

Що ж відбувається з бляшками Пейера при черевному тифі?

Спостерігається чітка етапність розвитку хворобливих процесів в агрегованих лімфоїдних фолікулах клубової кишки:

  • набряк і гіпертрофія, т. зв. «мозгоподобное набухання»;
  • масовий некроз фолікулів;
  • відторгнення некротичних мас і утворення виразок;
  • дозвіл і очищення виразок;
  • загоєння виразок (без формування рубців).

На третьому та четвертому етапі поразку бляшок може ускладнитися, якщо буде пошкоджений значущий кровоносну судину або буде порушена зовнішня серозна вистилання кишки.

Системна інфекція може значно отяжеляться, так як сальмонела здатна продукувати потужне отруйна речовина – тифоидный токсин. Токсин тифоидной сальмонели відноситься до бактеріальних токсинів типу AB (A – це ферменти, B – це рецептори фіксації). Але! Цей токсин атиповий і унікальний тим, що має 2 субодиниці A і 5 субодиниць B (загальна формула – A2B5: CdtB-PltA-5*PltB). Фагосома з сальмонелою постійно продукує токсин, а токсин фіксується до людських будівельним білків (до сиаловой кислоти) і починає планомірне знищення клітини господаря. Аж до некрозів і перфорацій органів. У тварин такої фіксації не відбувається (і розвитку тифу теж).

У дослідженнях показано, що циркулюючий токсин володіє певним тропізмом, концентруючись на ендотелії судин селезінки і центральної нервової системи. Взаємодія токсину з выстилкой судин, як і заходи протидії його фіксації, потребують подальшого ретельного вивчення.

Спалаху

Надзвичайно важко визначити причину інфекційних захворювань в ранній історії, хоча деякі припущення зазвичай допускаються. Увагу вчених тривалий час була звернена на Афінську чуму в обложеному місті 430 – 426 роках до н. е., яка виявилася смертельною для однієї третини населення, включаючи родоначальника грецької демократії Перікла. Заразився і захворів «чумою» наступник Перікла Фукудид, який старанно описав ознаки захворювання (різке початок, висип, лихоманка і діарея). Описи Фукудида дозволили припустити коло винуватців інфекційної спалаху. У 2006 році дослідження групи грецьких палеопатологов нуклеїнових кислот, що містяться в пульпі зубів трьох тіл, похованих на античному кладовищі Керамік, переконливо показали наявність матеріалу S. enterica серовару Typhi. Афінська чума – перша відома науці епідемія черевного тифу. У інфекціоністів залишилося одне питання: «Чому давньогрецький штам викликав інфекцію з коротким інкубаційним періодом?»

У 1545 році ацтеки і міштеки на Мексиканському нагір’ї почали вмирати у величезних кількостях. Згідно етноісторичних описами і хроніками конкістадорів, хворі страждали від блювоти, кишкових (і не тільки) кровотеч і шкірної висипки. У 1546 році прийшла друга хвиля захворювання, і загальне число жертв епідемії досягло за деякими оцінками неймовірних 17 мільйонів! Одним із обтяжуючих обставин згубній епідемії, названої «Коколизтли», була значна посуха. Отриманий при ексгумації десяти тіл в Тепосколула-Юкундаа (штат Оаксака, Мексика) матеріал також досліджували на наявність нуклеїнових кислот. Команда німецьких дослідників з Інституту Макса Планка застосувала спеціальне програмне забезпечення для «зборки» осколків ДНК — алгоритм метагеномного аналізу MALT. У підсумковій роботі, опублікованій в 2018 році, демонструються переконливі докази присутності в зубній пульпі жертв Коколизтли слідів S. enterica серовару Paratyphi C.

У сучасній історії настільки великі пандемічні спалаху не спостерігалися. З недавнього минулого можна навести приклад конголезької спалаху 2004 року, коли захворіло 13400 людина в передмістях Кіншаси. Причому, 615 випадків ускладнилися перитонітом, а 134 людини померли. Винуватицею визнали S. enterica серовару Typhi.

Клініка

Етапність розвитку хворобливого процесу черевного тифу, паратифів, сальмонельозу добре описана в літературі і ніяких радикальних змін за останній час не зазнала. Варіабельність розвитку процесу та клінічних проявів для черевного тифу вкрай широка і вимагає від лікаря вдумливого диференціювання патологічного стану від багатьох інших, схожих за ознаками та характером перебігу (малярія, лихоманка Денге).

Регулярно обновлювані рекомендації з менеджменту сальмонельозний інфекцій видає всесвітня організація охорони здоров’я. Запідозрити черевний тиф можна при збереженні високих температур (38°C) протягом 3 діб і при наявності вказівки на контакт із зараженим людиною, небезпечним продуктом, тваринам, джерелом води і т. д.

Захворювання перебігає у трьох формах:

  • гостра неускладнена інфекція,
  • ускладнена інфекція (10 %),
  • носійство (1 – 5 %).

Симптоми гострої тифоидной інфекції складаються зазвичай у стадії:

  • інкубація;
  • початкова;
  • розпал;
  • реконвалесценція (одужання, дозвіл).

Інкубаційний період для різних підвидів збудника варіює. Для деяких варіантів типово відсутність симптомів до виходу збудника в кров, для інших характерно прояв регіонарної энтеритной симптоматики з перших діб після зараження. У класичних випадках розвиток початкової стадії збігається з початком генералізації інфекції. Черевний тиф протікає в легкій, середньотяжкій та тяжкій формі, а в деяких випадках в атиповій формі (стертий, швидка течія).

На початковій стадії для хворого тифоидной формою характерні наступні прояви:

  • лихоманка (39 – 40°С), озноб;
  • загальмованість, анорексія, головний біль, тощо;
  • пригнічення функції серця і легенів;
  • сухий кашель, блідість шкіри;
  • глосит (запалення мови) – наліт з відбитками зубів;
  • метеоризм, диспепсія зі схильністю до запору у дорослих і до діареї у дітей.

Відбувається централізація кровообігу – пацієнт виглядає блідим, сповільнюється струм крові по малому (легеневого) колі кровообігу (кашель при ортостатичній пробі). Послаблюється секреція слини, запалений мова покривається нальотом, крім країв і кінчика. Токсичний вплив призводить до активації симпатичної нервової системи, що проявляється у затримці стільця і сечовипускання. Перистальтика кишечника також пригнічується через лімфостазу (блокування відтоку лімфи), спричиненого запаленням регіонарних лімфовузлів. Збільшені лімфовузли при лікарської перкусії (зазвичай пальцеве простукування) дають глухий звук в правої підвздошній області (симптом Падалки). Також лімфаденіт дає позитивний пальпаторний симптом Штернберга (біль при направленому промацуванні кореня брижі тонкої кишки). Зважаючи тропізму токсинів розвивається помірний набряк мозку, токсична енцефалопатія: головний біль наростає, стає виснажливої, посилюється до темного часу доби; порушується співвідношення фаз сну та неспання. Деякі хворі зазнають розвиток ангіни. У дітей інтоксикація може наростати дуже швидко, приводячи до раннього розвитку психіатричних симптомів.

Читайте також:  Аденовірусна інфекція: 6 ліній медикаментозної терапії і про можливість специфічної профілактики

На стадії розпалу інтоксикація невпинно наростає, збудник починає активно виділятися зі слиною, потом, сечею, молоком. Лихоманка набуває певний характер перебігу (типові температурні криві Вундерлиха, Боткіна) без ознобом. До клінічних проявів можуть приєднатися такі:

  • розеолезная висип;
  • токсичний шок;
  • галюцинації, марення.

Висип при черевному тифі рожева, покриває зазвичай шкіру живота і грудей, іноді рук. Елементи висипу, розеола, трохи підняті над поверхнею шкіри, зникають при натисканні. Глосит прогресує, наліт стає іноді темним, т. зв. «фулигинозным» (лат. fuligo – сажа). Енцефалопатія наростає, набуваючи загрозливих форм з інтенсивними психіатричними проявами: дезорієнтація, галюцинації страхітливого характеру, марення. Спостерігається збільшення печінки і селезінки. Характерна олігурія (зменшення секреції сечі), падіння артеріального тиску, міокардит. У дітей з’являється жовтушність стоп і долонь.

Лікарю слід дуже обережно підходити до пальпації живота у пацієнтів з тифоидной інфекцією через небезпеку ятрогенной (викликаної діями лікаря) перфорації кишечника.

На стадії вирішення всі прояви інфекції стихають. У частини хворих може розвинутися друга хвиля інфекції.

Можливі ускладнення черевного тифу і паратифів

  • кишкова кровотеча;
  • перфорація кишки, перитоніт;
  • абсцеси;
  • остеомієліт (ураження кісткового мозку);
  • рабдоміоліз (ураження скелетних м’язів);
  • середній отит;
  • пневмонія;
  • паротит;
  • холецистит, холангіт;
  • панкреатит;
  • менінгоенцефаліт;
  • тромбофлебіт.

При хронізації сальмонеллезной інфекції можуть спостерігатися неврити, нейропатії. Гіпотеза про онкогенності сальмонели для випадків її тривалого виживання в жовчному міхурі знаходить підтвердження в деяких сучасних дослідженнях. Стан тривалої циркуляції сальмонел вимагає розробки засобів ефективного скринінгу.

Симптоми нетифоидной інфекції зводяться в класичному випадку до ознак гастроентериту, іноді ілеїт. Пронос і зневоднення – провідні ознаки хворобливого стану.

Симптоми інвазивної нетифоидной інфекції: до гастроэнтериту приєднується лихоманка, ознаки ураження печінки і селезінки. Характерні локальні ускладнення.

Діагноз

Лабораторна діагностика сальмонеллезной інфекції добре розроблена. Застосовується тест Відаля (реакція з Н – і О-антигенами), запропонований ще в 1896 році (чутливість – 82 % і специфічність – 58 %). Для оцінки імунної реакції в динаміці застосовують імуноферментний аналіз (ELISA) та гелевий електрофорез (SDS-PAGE). Молекулярна діагностика доступна в тестових наборах для ПЛР та ПЛР реального часу. Інформація, одержувана при розшифровці генома сальмонели (аналіз MLVA), в розвинених країнах підлягає внесенню до бази даних, аналогічних американської PulsNet.

Швидкі серологічні тести

Експрес-діагностика передбачає використання мікрокількостей крові або сироватки (5 — 50 мкл) та детекцію у зразку імуноглобулінів IgM та/або IgG. У нітроцелюлозну тест-смужку інтегрований субстрат для латерального потокового методу аналізу (кишенькова иммунохроматография). Результат фахівець отримує через 15 хвилин без якого-небудь устаткування. Комерційні набори: Lifeassay – Test-It, Reszone – Typhidot Rapid, IDL – TUBEX, TUBEX-PA. Швидка бактеріологічна діагностика також в останні роки зробила крок далеко вперед. Доступні комерційні тести, що вимагають менше ніж добову інкубацію матеріалу. Такі тест-системи розроблені як для клінічної, так і для побутового або ветеринарного застосування. Результат оцінюється тим же «кишеньковим» методом.

Чутливість і специфічність експрес-тестів постійно наростає. Сучасні набори по цим параметрам вже значно обходять класичний метод Відаля. Наприклад, для набору TUBEX чутливість – 95 % і специфічність – 80 %.

Певну проблему становить діагностика хронічної інфекції, носійства. Не виправдали себе методи, засновані на пошуку антитіл до Vi-полисахариду (особливий, властивий сальмонелле антиген бактеріальної капсули). Деякі обіцянки в цьому напрямку дає технологія IVIAT (in vitro-індукована антигенна технологія). IVIAT оцінює виділення певних антигенів (наприклад, YncE) сальмонелою для випадків збереження і рециркуляції бактерії в жовчних шляхах.

Бактеріологічний аналіз крові зазвичай позитивний тільки в 50 %. Бактеріологічний аналіз калу зазвичай негативний у гострій фазі захворювання. Бактеріологічний аналіз кісткового мозку підвищує ефективність діагностики до 80 %. Серологічний тест Відаля вважається ненадійним, але доступним (хибно негативний у 30 % випадків).

Лікування

Завжди засноване на призначення антибіотиків, у сучасній клініці вибір падає звичайно на цефалоспорини. Сумна статистика останніх років показує, що сучасна сальмонела «навчилася» (плазмідний обмін) ефективно протистояти пеніцилінів, хінолонів, тетрациклінів комбінація сульфаметаксазол-триметоприм. Якщо в 1999 році 34 % сальмонел демонстрували множинну стійкість до антибіотиків, то в 2002 – 58 % і в 2005 – понад 66 %. Сучасні штами сальмонел мають мулирезистентность в 90 % випадків.

В деяких країнах в схему лікування вводять бактеріофаг.

Патогенетична терапія передбачає комплексні заходи щодо контролю зневоднення організму, дисбаланс електролітів, виведенню токсинів, запобігання загрозливих для життя станів.

Ускладнення сальмонеллезного ентериту (прориву, кровотечі) можуть вимагати хірургічної допомоги.

Вакцина

Альтернативний антибіотиків, більш економічний підхід до боротьби з інфекціями пропонує вакцинація. Всесвітня організація охорони здоров’я неодноразово публікувала великі доповіді, підкреслюють важливість вакцинопрофілактики черевного тифу.

Першу ефективну вакцину на основі ослабленого штами сальмонел розробив англійський бактеріолог Альмрот Райт у період своєї роботи у військово-медичній школі в Нетли. У 1896 році вакцина була випробувана на 3000 солдатів англійської корпусу в Індії, потім успішно застосовувалася в період другої англо-бурської війни та першої світової.

В даний час доступні дві сучасних вакцини: для прийому всередину в капсулах – жива ослаблена сальмонела Ty21a (мутант по гену galE), і ін’єкційна – на основі Vi-полісахариду.

Перша виробляється під торговою маркою Vivotif фірмою PaxVax і рекомендується до триразового прийому перед відвідуванням ендемічних районів, у тому числі дітям з 6 років. Друга вакцина виробляється під назвами Typhim Vi (виробник – Sanofi Pasteur), Typherix (GlaxoSmithKline), Вианвак (Гритвак) з застосуванням матеріалу сальмонели Ty2; вводиться внутрішньом’язово одноразово в дозі 0,5 мл, у тому числі дітям з 2-х років. На черзі випробування нової вакцини, яка, можливо, з успіхом замінить ін’єкцію вільного Vi-полісахариду. Мова йде про фіксацію Vi-полісахариду нетоксичного формі екзотоксину іншої бактерії – синьогнійної палички (Vi-rEPA).

Ситуація з паратифами дещо відстає: поки немає доступних вакцин. Фонд Білла і Мелінди Гейтс та фонд «Європейська вакцинальна ініціатива» в даний час спонсорують розробку такої вакцини.

Висновок

Вивчення молекулярних механізмів взаємодії патогенних форм сальмонел з організмом людини йде семимильними кроками. Відкриваються і піддаються розумінню все більш тонкі механізми, застосовувані з двох сторін протистояння. Знання тонких нюансів інфекційного процесу дає в руки дослідника і лікаря інструменти для запобігання, своєчасної і точної діагностики, адекватної терапії пацієнтів з хворобливими станами сальмонеллезной природи.

diagnoz.in.ua