Геморагічний інсульт: ТОП-6 груп лікарських засобів для лікування і огляд подальших перспектив

Щорічно в світі реєструється близько 16 мільйонів первинних випадків інсульту, що забирають близько 5,7 мільйонів життів. Інсульти стійко утримує друге місце в списку причин смерті після ішемічної хвороби серця. Близько 85% фатальних інсультів реєструється в країнах з низьким і середнім рівнями економіки.

Поняття «геморагічний інсульт» (ГІ) включає в себе два болючих стану – це внутрішньомозковий крововилив (ВМК), що становить близько 15% всіх первинних випадків інсульту і крововилив під оболонки мозку, що становить 5%. При цьому 30-денна смертність при розривах судин головного мозку доходить до значних 40%; половина пацієнтів гине в гостру фазу процесу (перші 48 годин), а велика частина вижили инвалидизируется, набуває піддаються корекції неврологічні порушення.

Спостерігається тенденція зростання частоти випадків реєстрації ГІ в останні декади: між 1990 і 2010 роками склав 47%, переважно за рахунок країн з низьким рівнем економіки. Очікуване подальше зростання пов’язують із зміною расового складу і неухильним старінням населення планети.

Значний рівень смертності і захворюваності, ймовірно, є наслідком відсутності ефективних варіантів лікування пацієнтів з обширними мозковими крововиливами. Загальноприйняті, описані в лікарських довідниках, методи терапії і хірургії ГІ переважно спрямовані на усунення наслідків крововиливів, виниклих порушень і підтримання життєвих функцій. ВМК залишається єдиним варіантом інсульту, для якого хірургічні методи не мають доведеної ефективності.

Пошуки нових мішеней лікувального впливу, корекція наявних методів терапії і хірургії ВМК є серйозним викликом для сучасної неврологічної науки. І фахівці-«инсультологи» все частіше звертають свою увагу на удосконалюються останнім часом дослідження на тваринах моделях.

Класифікація

Прийнята фахівцями концепція різноманітності причин інсультів дозволяє ставитися до ВМК, як до хворобливого комплексу, не має причинного цілісності. У міжнародному класифікаторі хвороб (в розділі хвороб системи кровообігу) присутній тільки класифікація ВМК за принципом розташування вогнища ураження в головному мозку. В основі розвитку мозкового крововиливу – нетравматичний гострий спонтанний розрив кровоносної судини, кровотеча в тканини головного та/або спинного мозку з формуванням травмуючої гематоми в нервових тканинах.

Для розуміння етапності розвитку наслідків крововиливи лікарі застосовують розмежування захворювання на фази:

• надгостра (перші добу);
• гостра фаза (до 3 тижнів);
• підгостра фаза (може бути рання і пізня, але в цілому до 3 місяців);
• хронічна (відновлювальна, до 1 року) фаза.

Ризики

Доведеними факторами ризику розвитку ВМК є:

• артеріальна гіпертензія;
  
  (ризик смерті подвоюється на кожні 10 мм Hg діастолічного і 20 мм Hg систолічного тиску);
• прийом антикоагулянтів;
• надмірний прийом статиновых препаратів;
• алкоголізм (але не помірний прийом алкоголю);
• прийом кокаїну, амфетамінів;
• носійство деяких генів, що впливають на транспорт холестерину в тканинах мозку.

Різноманітність причин ВМК передбачає, що дослідження факторів і груп ризику в подальших дослідженнях має фокусуватися на конкретних захворюваннях, які призводять до розривів мозкових артерій, вен і капілярів.

Причини

Безпосередніми винуватцями розвитку ВМК стають внутрішньомозкові кровотечі з патологічно змінених судин на тлі високого артеріального тиску (АТ) або наслідки порушень в роботі системи згортання крові. Процеси, що тягнуть за собою прориви крові в тканини мозку, ділять на первинні причини крововиливів і вторинні.

1. Первинними причинами є хворобливі зміни судин мозку при тривалих підйомах АТ (т. зв. «гіпертензивна ангіопатія»; 50% випадків; зазвичай глибокого розташування) і зміни судин у осіб з серйозним порушенням обміну речовин, при яких в стінках судин мозку накопичуються особливі білково-вуглеводні полімери (т. зв. «амілоїдна ангіопатія»; 15% випадків; зазвичай в поверхневих утвореннях мозку і мозочку).
2. Вторинні причини крововиливів у мозок: хворобливі судинні утворення, що призводять до дефектності їх стінок, пухлини нервової системи і метастази пухлин інших органів, тромбування мозкових вен, інфекційні і токсичні ураження судинного русла, наприклад, укуси отруйних тварин, гострі запальні ураження мозку (енцефаліти). Описані рідкісні генетичні аномалії, носії яких мають високий ризик виникнення ГІ, наприклад, захворювання «ЦАДАСИЛ», який забрав життя автора маршу Мендельсона. Лікарською спільнотою розробляються класифікації ВМК на основі причин кровотечі.

Передвісники

Завдяки прогресу технологій медичної візуалізації, у 1992 році виник і закріпився термін «мозкові мікрокровотечі» (ММК), що описує зазвичай недиагностируемые дрібні судинні крововиливи в тканину мозку.

Ознаки сталися ММК (це точкові накопичення залізовмісних продуктів розпаду гемоглобіну) часто стають випадковою знахідкою при виконанні томографічних досліджень голови у літніх пацієнтів; виявлення наслідків нетравматических кровотеч подвоює оціночний ризик виникнення ВМК. Пошук ММК на томографі рекомендується виконувати у високоризикових пацієнтів, які перебувають на антикоагулянтної терапії.

У свою чергу, виявлення ММК у людини з інсультом, безумовно, є покажчиком типу і тяжкості уражень судин мозку в минулому. Розроблені та використовуються в клінічній практиці спеціальні лікарські шкали оцінки микрокровотечений.

Патологічний процес

Патологічні події при ГІ складаються з двох факторів ураження мозку: первинне кровотеча, зростання гематоми (мас-ефект) і вторинний патологічний відповідь на наслідки виходу крові в тканину мозку (можна сказати хімічний ефект).

Формування гематоми надає сильний механічний деформуючий і констриктивний ефект на тканини головного мозку. У звичайному випадку ВМК розвиток гематоми відбувається в перші 3 години після появи дебютних симптомів, але може тривати до 12 годин. Безумовно, визначальну роль відіграє обсяг, швидкість його наростання і локалізація розриву кровоносної судини.

Більш ніж у 35% пацієнтів з ГІ гематома демонструє триразове зростання розмірів. Обсяг виділилася крові, що перевищує 150 мл, зазвичай веде до смертельного результату. Прогноз погіршується при значній деформації півкуль мозку зі зміщенням серединних структур щодо умовної серединної площини, при істотному зростанні внутрішньочерепного тиску, утрудненні венозного відтоку. Для оцінки ризиків зростання гематоми в клініці та експерименті запропоновано спеціальний алгоритм підрахунку. Реєстрація на контрастній комп’ютерній томограмі (КТ) у хворого т. н. «симптому плями» підкаже лікаря, що кровотеча продовжується.

Вторинна травма відіграє критичну роль у наростанні неврологічних проблем. Запуск механізмів вторинних ушкоджень мозку ініціюється присутністю внесосудистой крові, що активує отруєння клітин, фізіологічну перевантаження, надмірні окислювальні і запальні процеси. Еритроцити, фактори згортання крові, різні імунні клітини і речовини – основні гравці розвивається хворобливого процесу. Дія факторів згортання викликає набряк тканин мозку і збої в роботі бар’єрних структур на кордоні крові і нервової тканини. Набряк навколо накопичується крові наростає в першу добу захворювання, зазвичай досягає максимуму на 5 – 6 день, будучи незалежним негативним прогностичним фактором. Вивільняється пов’язаний з киснем гемоглобін реалізує окисне пригнічення та загибель клітин, активації сплячих в нормі ферментів. Залізовмісні речовини (що утворилися з-за розпаду гемоглобіну), потрапляючи в мозок, вельми негативно впливають на нервові клітини. У пошкоджених тканинах виявляються запальні ознаки. З другої доби захворювання спостерігається велика загибель клітин мозку; викид речовин з клітин гинуть значно посилює запалення.

Гемоглобін у гематомі у різні фази інсульту зазнає процес розкладання по обов’язкових етапів:

• надгостра фаза – гемоглобін пов’язаний з киснем;
• гостра фаза – гемоглобін втрачає кисень;
• рання підгостра фаза – залізо в складі гемоглобіну переокисляется;
• пізня підгостра фаза – переокисленный гемоглобін виходить з еритроцитів;
• хронічна фаза – різні залізовмісні білки.

Приблизно на 7-й день хвороби починається скорочення обсягів гематоми. Спеціальні клітини і структури спробують видалити наслідки розриву артерії; утворюється особливий рубець.

Прояви

Клінічні прояви раптового ВМК різноманітні і широко описані в літературі.

Спеціаліст швидкої допомоги, лікар або фельдшер зможуть запідозрити розрив судини в головному мозку за такими ознаками:

• гостра головний біль
  
  (іноді залежить від положення голови);
• слабкість;
• пригнічення свідомості
  
  (аж до повної втрати);
• нудота і/або блювота;
• зникнення або послаблення функцій
  
  рухових та/або чутливих
  
  (порушення ковтання, ходи, мовні труднощі, тощо);
• психіатричні прояви
  
  (збудження, марення, тощо);
• втрата координації;
• високий тонус м’язів шиї;
• судоми.

Діагноз

Діагностика базується на результатах комп’ютерної томографії. Тільки методи медичної візуалізації дозволяють оцінити місце розташування, розмір гематоми, наявність набряку навколо зони кровотечі, а також крові в порожнинах мозку. КТ, що супроводжується введенням контрастного препарату, дає лікареві можливість виявити точки розриву артерій, судинні аномалії, т. д. особливо у молодих пацієнтів з нормальним тиском крові. Гематома звичайно виглядає на томограмі округлим, овальним плямою низької щільності.

Необхідність виконання магніто-резонансної томографії розглядається провідним лікарем, якщо потрібен пошук пухлинних утворень, ММК, якщо виникає підозра на перетворення ішемічного інсульту в ГІ.

Лабораторні дані завжди повинні враховуватися при оцінці стану пацієнта з ГІ: показники згортання крові, цукру крові, присутності в крові нелегальних речовин, наявності вагітності, онкологічних маркерів.

Для оцінки стану пацієнта використовується спеціальні міжнародно визнані шкали. За шкалою можна виставити певний рівень небезпеки кровотечі в умовних балах.

Дослідження на тваринах

У провідних лабораторіях по дослідженню інсультів створюються експериментальні групи тварин, на яких проводяться за певними правилами досліди з створенням штучних крововиливів. Розрив артерії імітується різними методами, включаючи ін’єкції крові. На благо охорони здоров’я працюють риби, миші, щури і свині. Для деяких експериментів виводяться спеціальні мутантні види тварин, що мають дефекти, наприклад, в імунній системі мозку.

Застосовуючи експериментальні препарати і методи лікування, можна очікувати (із деякою часткою умовності) ефективного використання цих препаратів і методів на хворих людях. Йде постійний пошук невловимого і ефективного лікування пацієнтів з ГІ. Більше тисячі перспективних молекул випробувано на тваринах, переважно впливають на механізми перезбудження нервових клітин, продукції активного кисню, клітинних енергодефіциту, дефектного транспорту електролітів.

З цих кандидатів 50 агентів вийшли в більш ніж 100 клінічних випробувань. Які ж групи препаратів зараз вважаються перспективними в терапії пацієнтів із ВМК:

• агоністи PPARγ (стимулятори особливих рецепторів у клітинах). Евакуація крові продуктів з нервової тканини може стимулюватися агоністами PPARγ (препарати: піоглітазон, розиглітазон, 15d-PGJ2). Розиглітазон в експерименті не тільки зменшує окислювальну навантаження на тканину мозку, пригнічує активацію генів, відповідальних за запалення;

• інгібітори тромбіну (речовини, що впливають на систему згортання крові). Препарати цієї групи (гірудин, агатробан, нафамостата мезилат) дозволяють зменшити агресивність набрякового процесу, використовуючи різні фармакологічні механізми;

• сульфорафан. Метою впливу сульфорафана (міститься в капусті) обрана молекула речовини, іменованого «гаптоглобин». Гаптоглобин (деактиватор вільного гемоглобіну) виділяється в зону мозкового кровотоку. Сульфорафан допомагає вивільненню гаптоглобіну у великих кількостях;

• інгібітори микроглиальной активації (засоби, що стимулюють особливі клітини нервової тканини). Міноциклін, безумовно, послаблює набряк, захищає стан бар’єрних структур мозку, може бути успішно застосований тільки перші 3 години з моменту ВМК;

• TLR4-блокатори (речовини, що мають иммунноподавляющее дія). Блокатори TLR4 (препарати: оксиматрин, прогестерон, TAK-242) володіють протизапальною, антиоксидантною активністю, підтримують життєвий стан нервових клітин;

• інгібітори HMGB1 (уповільнюють виділення особливого білка запалення). Такі речовини (препарати: гліциризин, этилпируват) демонструють в експериментах високу протизапальну активність.

На черзі випробування при інсультах финголимода (імуномодулятор), натализумаба (особливу антитіло, також імуномодулюючої властивості), ангиопоэтин-подібного білка 4, рекомбінантного остеопонтина, препаратів групи стимуляторів рецептора меланокортина-4 і блокаторів т. н. «каналів TRPV4» (послаблюють запальні процеси в нервовій тканині, запобігають загибель нейронів).

Число експериментів зростає з року в рік. На жаль, шлях кожного препарату до ліжка пацієнта дуже тернистий і нескор. Тільки багатоцентрові сліпі клінічні випробування дозволять передати препарат з експерименту в практику охорони здоров’я.

Лікування

Лікування хворих з ГІ повинно здійснюватися у відповідності з міжнародними або національними рекомендаціями. Найбільш объемлющие рекомендації розроблені «Європейської инсультной організацією» та «Американською асоціацією серця» спільно з «Американською асоціацією інсульту».

Основні напрямки стратегії лікування пацієнтів з ГІ включають евакуацію компонентів гематоми, запобігання інтенсивного запалення і набряку, формування умов для регенерації тканин мозку.

Стани, що вимагають консультації нейрохірурга:

• прогресуюче пригнічення свідомості;
• зсув серединних структур головного мозку більш ніж на 5 мм;
• одностороннє здавлення оболонкових структур підстави мозку;
• ГІ в області мозочка і стовбура мозку.

Евакуацію гематоми хірурги проводять лише при поверхневому розташуванні.

У хронічній фазі пацієнтам, що перенесли інсульт, пропонується велика кількість реабілітуючих методів терапії. Зусилля також спрямовуються і на профілактику розривів артерій мозку у пацієнтів, які перенесли ГІ.

У профільній неврологічній клініці можна виконати активацію кори півкуль мозку різними методами, і навіть підключити екзоскелет.

Висновок

ГІ – важкий хворобливий стан, що завжди потребує підвищеної уваги з боку клініцистів. Стан проблеми потребує перегляду старих і розробки нових підходів до терапії і хірургії внутрішньомозкових крововиливів у сучасній неврологічній клініці. На шляху до впровадження нових методів лікування все активніше використовується моделювання інсультів на лабораторних тварин. Таке моделювання дозволяє ретельно вивчити процес формування інсульту та провести пробне лікування препаратами, за якими можливе велике майбутнє в практичній медицині.