Таргетна терапія: 10 ефективних лекартвенных препаратів

Фармацевтичні компанії щорічно випускають на ринок десятки нових найменувань лікарських засобів, як оригінальних, так і дженериків. Одним з порівняно нових методів, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань, є таргетні препарати.

Що таке таргетна терапія?

Таргетна терапія (назву свою отримала від англійського «target» – «мета») — один з видів лікування злоякісних пухлин, отримав особливо потужний розвиток у перших десятиліттях 21-го століття.

Більшість таргетних препаратів не володіють здатністю вбивати ракові клітини, вони лише сповільнюють їх зростання. Повного лікування вони не дають.

Як діє таргетна терапія?

На відміну від цитостатиків, таргетні препарати не вбивають ракові клітини, а змушують їх або сповільнювати інтенсивність поділу, або підвищують ступінь їх диференціювання. Адже відомо, що, чим молодше клітини пухлини, тим «зліше»: інтенсивно проліферують, швидко ростуть і мігрують у всі органи і тканини організму.

Визначення «мішені» для таргетної терапії

Концепція «мішені» була сформульована в середині минулого століття Паулем Ерліхом, німецьким імунологом, хіміком і одним з основоположників хіміотерапії. На прикладі мікроорганізмів, мішень — це специфічний фермент патогенного мікроорганізму, необхідний для його життєдіяльності, але відсутній у клітинах господаря.

Від таргетних препаратів в онкології хотілося б очікувати того ж: щоб препарат впливав тільки на пухлинну клітину, не пошкоджуючи при цьому здорові клітини макроорганізму. Але, на жаль, відмінність між трансформованими і здоровими клітинами виявилося не таким великим, як відмінність між клітинами людини і бактерії, і розвиток таргетної терапії злоякісних новоутворень призупинилося.

Успіхи молекулярної онкології в кінці минулого століття повернули до життя ідею про «мішенях» у разі лікування новоутворень. Мішенями стали власні білки організму, що беруть участь у процесах канцерогенезу (канцерогенез — складний процес розвитку пухлини) і підвищують здатність пухлини до прогресії і метастазування.

Мішенями можуть бути кінази (молекули, що каталізують перенесення фосфатних груп з енергетичних молекул АТФ на інший субстрат), фактори ангіогенезу, рецептори до тканеспецифичным гормонів, нестабільні ділянки геному.

Показання до застосування таргетної терапії

Показаннями до застосування є:

  • зупинка росту злоякісного новоутворення, перехід захворювання в хронічну стадію. Зростання новоутворення сповільнюється, і пацієнт може прожити ще кілька років або десятки років без зниження якості життя;
  • важкий стан пацієнта, що робить неможливим застосування стандартних схем лікування з допомогою хіміопрепаратів та променевої терапії;
  • зниження агресивності променевої терапії та хіміотерапії при комбінованому лікуванні. Застосування таргетних препаратів при деяких локалізаціях злоякісних новоутворень дозволяє зменшити променеве навантаження на пацієнта.
Читайте також:  Рак простати: 3 препарату майбутнього та генетичні аспекти розвитку раку передміхурової залози

Таргетна терапія в онкології: препарати

Основні цілі, на які спрямовані таргетні препарати:

  • рецептори до епідермального фактору росту;
  • рецептори до фактора росту судин;
  • сигнальні білки клітин;
  • молекули, що регулюють апоптоз (прим.: апоптоз — генетично запрограмована загибель клітини «від старості»);
  • гени, що відповідають за ріст і розвиток ракових клітин;
  • виключення ряду генів пухлинної клітини.

Також всі препарати можна розділити на дві великі групи: малі молекули антитіла.

Антитіла, в силу свого великого молекулярного ваги, не можуть проникнути через мембрану пухлинної клітини, тому вони взаємодіють в основному з рецепторами на мембранах.

Малі молекули, за рахунок свого маленького ваги, можуть проникати всередину клітини і володіють широким спектром мішеней. Також вони здатні проникати через гематоэнцефаличекий бар’єр, в нервову тканину, що дає можливість лікувати метастази в ній.

Інгібітори тирозинкінази (малі молекули)

Тирозинкінази – специфічні ферменти, одні з головних ланок у ланцюзі передачі внутрішньоклітинного сигналу. Вони бувають двох видів: рецепторні і внутрішньоклітинні. Рецепторні мають частину, яка знаходиться на мембрані клітини, внутрішньоклітинні – ні.

До таких препаратів належать, наприклад, Акситиниб (злоякісні новоутворення нирки), Гефитиниб (местнораспространенный недрібноклітинний рак легені), Іматініб (хронічний мієлоїдний лейкоз), Тарметиниб (злоякісна меланома шкіри) і т. д.

Так як тирозинкінази працюють не тільки в пухлинних, але і в нормальних клітинах – препарати не позбавлені токсичних побічних ефектів.

Комплексні препарати малих молекул

Яскравим прикладом є Винтафолид – низькомолекулярний кон’югат, тропний до рецепторів фолієвої кислоти.

Фолати необхідні для процесів транскрипції ДНК. Так як в пухлинної клітці розподіл ДНК проходить активно, вона экспрессирует (синтезує і виводить з цитоплазми на поверхню) на своїй мембрані багато рецепторів до фолатам, щоб захопити якомога більше речовини. Винтафолид зв’язується рецептором до фолієвої кислоти, захоплюється клітиною шляхом эндоцитоза (прим.: эндоцитоз — процес захоплення клітиною молекул із зовнішнього середовища за допомогою бульбашок — везикул) і далі починає діяти вже всередині клітини, зупиняючи її зростання і викликаючи апоптоз.

Метою молекули є зростаючі клітини раку яєчника, недрібноклітинного раку легені, молочної залози, товстого кишечника і нирок.

На даному етапі проводяться клінічні випробування при лікуванні раку яєчників у жінок, результати яких успішні.

Інгібітори серин / треонинкиназы (малі молекули)

  • прикладом таких кіназ служать кіназа BRAF, яка є учасником сигнального шляху Ras-Raf-MAPK, контролює клітинну проліферацію, диференціацію та апоптоз. В злоякісних пухлинах часто виявляються мутації гена BRAF – кіназ, наприклад, у разі метастатичного колоректального раку, меланоми або папілярного раку щитовидної залози.

Прикладом препарату може бути Вемурафениб, що викликає апоптоз клітин меланоми. Він активний тільки проти клітин, лінія яких має мутацію в певному гені.

Читайте також:  Фотодинамічна терапія: суть методу і 5 основних показань, 5 переваг і 2 недоліку

Але, на жаль, клітини злоякісних новоутворень можуть пристосовуватися і мутувати, формуючи обхідні шляхи для отримання енергії, виживання і росту пухлини.

Моноклональні антитіла

Препарати моноклональних антитіл найчастіше отримані рекомбінантним способом і являють собою антитіла, що виробляються клонами однієї плазматичної клітини. Препарати, наприклад, Рітуксімаб (використовується в лікуванні неходжскинской лімфоми), Ипилимумаб (лікування меланоми), Трастузумаб (рак молочної залози) успішно застосовуються в клінічній практиці.

Анти-HER2-терапія

Протеїнкіназа, що відноситься до сімейства білків епідермального фактора росту. Всі білки сімейства складаються з трьох частин – позаклітинної, внутримембранной і внутрішньоклітинної. Мішенню таргетних препаратів є позаклітинна його частина.

Підвищується експресія цього білку на клітинах раку молочної залози. Також цей білок можуть виробляти у великій кількості клітини раку яєчників, шлунка, матки.

Взаємодія молекули з цим рецептором запускає каскад внутрішньоклітинних реакцій, що дає клітці енергію для синтезу свого білка і розмноження.

Препарати, наприклад, Герцептин, спрямовані на блокаду цього білка на мембрані пухлинної клітини, що веде до її енергетичного голодування і загибелі.

Герцептин або Трастузумаб, являє собою порошок для приготування розчинів, що містить рекомбінантні антитіла, які взаємодіють з позаклітинної частиною рецептора HER2. Пухлинні клітини виробляють занадто багато таких рецепторів, Герцептин спрямований на їх блокування і гальмування зростання злоякісних клітин. Використовується при лікуванні раку молочної залози.

Пертузумаб

Це також моноклональні антитіла, що блокують рецептор HER2. Він діє трохи по-іншому – блокує передачу внутрішньоклітинного сигналу до зростання клітини. Пухлинна клітина не отримує енергії і поживних речовин, зупиняється в рості і розвитку і піддається руйнуванню. Показанням до застосування є також рак молочної залози, экспрессирующий HER2 у великій кількості, що не піддається іншим способам лікування.

Trastuzumab-DM1

Трастузумаб эмтазин – міжнародна непатентована назва препарату. Його молекула складається з двох частин: одна – трастузумаб – описана вище. Інша – похідне інгібітора полімеризації тубуліну DM1, викликає зупинку поділу пухлинної клітини і її загибель. Цей препарат за рахунок свого складної будови більш специфічний (прим.: специфічність — властивість білкових молекул або інших речовин взаємодіяти тільки один з одним). Компонент DM1 працює тільки в тих клітинах, з якими зв’язався Трастузумаб, тобто, в клітинах пухлини. Здорові клітини в набагато меншій мірі піддаються цитостатическому ефекту.

Антиангиогенная таргетна терапія

Пухлинні клітини активно діляться, отже, вимагають багато поживних речовин і кисню, які вони можуть отримати лише з крові. Для цього пухлина змушує організм активно постачати її кров’ю, і пухлинна тканина рясно проростає судинами.

Одним з препаратів є Бевацізумаб. Він пригнічує фактор росту ендотелію судин. Застосовується при метастатичному колоректальном раку, раку молочної залози.

Анти-PARP-препарати

ЦІКАВО: PARP -1 — фермент, що бере участь у виправленні поламаною ДНК клітин. Дія цитостатичних хіміопрепаратів засноване на пошкодження ДНК пухлинних клітин і зупинки їх розподілу. Анти – PARP препарати сприяють процесу загибелі пухлинних клітин, вимикаючи їх здатність виправляти поломки ДНК і викликаючи їх загибель.

Читайте також:  Меланома нігтя: ознаки, як розвивається, видалення новоутворення

Побічні ефекти таргетної терапії

Ще не винайдено ліки, яке не мало побічних ефектів. Таргетні препарати використовуються для лікування складних захворювань, застосовуються довгостроково, впливають і на здорові клітини, тому список побічних ефектів досить довгий.

В цьому списку на першому місці серцево-судинні ускладнення. Серед них лідирує артеріальна гіпертензія. Виникнення даного ускладнення пов’язано, найчастіше, із застосуванням інгібіторів VEGF.

Патогенез тромботичних ускладнень пов’язаний з порушенням взаємодії ендотеліальних клітин з тромбоцитами та їх апоптозу на фоні блокування VEGF.

Кардіотоксичність є основним побічним ефектом для Трастузумаба, на фоні прийому препарату у пацієнтів виникає серцева недостатність.

Таргетні препарати впливають на дихальну систему, на тлі прийому препаратів може виникати інтерстиціальний пневмоніт, потім легеневої фіброз. Велике значення у розвитку даного ускладнення має наявність хронічних захворювань дихальних шляхів і куріння.

Деякі таргетні препарати нефротоксичних, клінічно це проявляється безсимптомної протеїнурією, гострою нирковою недостатністю та нефротичним синдромом.

Також побічним ефектом є гепатотоксичність та реакції з боку ШКТ. Наприклад, діарея пов’язана з порушенням обміну іонів натрію, калію, хлору між клітинами кишечника і зовнішнім середовищем. Частим побічним ефектом є нудота і блювання, що вимагає призначення протиблювотних засобів. Втрата апетиту, зміна смаку також можуть доставляти пацієнту неприємні відчуття.

Шкірна токсичність проявляється фоточутливість, появою угревидной висипки, гіперкератозами, еритемою, у важких випадках – бульозний дерматит.

Побічні ефекти обумовлені дією хіміопрепаратів на нормальні клітини організму і здебільшого вони оборотні. Головне – вчасно їх діагностувати і почати симптоматичне лікування, щоб уникнути багатьох проблем.

Переваги і недоліки

Переваги:

  • можливість проходити лікування амбулаторно;
  • більшість препаратів, що випускаються у формі таблеток, що полегшує пацієнтам їх застосування;
  • дозволяє знизити дози гормональної терпи, хіміотерапії та променевої терапії;
  • препарати прицільно діють на клітину-мішень, нові ліки все більш і більш специфічні по відношенню до пухлинних клітин і значно не змінюють метаболізм здорових клітин.

Недоліки:

  • дорожнеча ліків;
  • не виключені серйозні побічні ефекти, які можуть вимагати негайного лікарського втручання;
  • потрібне проведення дорогих досліджень і генотипування для підбору дози препарату.

Висновок

Розвиток молекулярної онкології підштовхнуло науковців до розробки нових препаратів для лікування злоякісних новоутворень. Завдяки зусиллям дослідників багатьох країн за останні десятиліття в клінічну практику були впроваджені десятки нових препаратів, які дають ефективний результат.

Велика кількість ліків зараз проходить різні стадії клінічних випробувань і готується до виходу на фармацевтичний ринок і застосування для терапії раку. Сучасний підхід до лікування онкологічних захворювань є комплексним, і в пріоритеті стоїть рання діагностика.